隨著生活水平的提高,人們對于健康的意識也越來越強。事實上,集成電路在生物醫藥領域也扮演著重要角色,且隨著新的生物技術的普及,集成電路在這些新生物醫療技術中的地位也會越來越高,生物芯片也將成為半導體中的一個重要細分市場。目前,在每年的頂級半導體會議ISSCC中,生物芯片相關的議程已經能到2-3個,已經接近或超過一些傳統的方向(例如射頻電路和模擬放大器電路設計)的議程數量,可見半導體芯片行業對于生物芯片的重視程度。


什么是生物芯片


生物芯片是一個非常大的概念。從廣義上來說,生物芯片可以指任何檢測生物信號的芯片,例如目前已經在許多可穿戴設備上得到應用的心率檢測等。廣義的生物芯片事實上目前已經得到了許多應用,本文則將更多地關注狹義的生物芯片。狹義的生物芯片是指芯片直接參與生物化學反應并讀取相關信號的芯片。這一點可以說是生物芯片和傳統半導體芯片的區別——傳統芯片主要是做數據讀取和處理,而生物芯片則需要參與化學反應獲取信號。由于生物芯片的這一特點,其使用的半導體器件也會和傳統半導體芯片有所不同,而這也是生物芯片最有趣的地方。


生物芯片的應用領域將會是傳統半導體芯片沒有涉足的地方。首先,快速化學指標檢測將是一個重要的應用領域。隨著現代人對于健康重視程度的提升,對于各種生化指標的持續監測需求量也在快速提升,使用傳統實驗室方法去做化學分析的速度很難跟上人群的需求,而生物芯片可以大大降低這些指標檢測的難度并提升檢測速度。舉例來說,這次新冠疫情對于病毒檢測的需求就大大超出了傳統實驗室的能力,而英國初創公司DNANudge推出的基于生物芯片的解決方案可以把精確檢測新冠病毒時間降低到90分鐘,能解決新冠檢測吞吐量的燃眉之急,并因此獲得了英國政府超過一億英鎊的訂單。其次,可穿戴設備上的持續生化信號檢測也將滿足人們對于慢病管理等領域的需求。例如,使用生物芯片檢測淚液內的血糖指數可以幫助糖尿病患者更好地管理血糖,同時生物芯片也可以通過檢測汗液中的尿酸水平來幫助痛風患者。

生物芯片的技術細分


一個完整的生物芯片至少要能完成生化反應和信號傳感,并且把相關信號能通過某種方法傳輸到外界。


傳感器可以說是生物芯片的核心技術,它決定了生物芯片能參與什么樣的生化反應,能檢測什么樣的信號,這就直接決定了生物芯片能應用的領域。生物芯片的傳感部分使用的器件會和傳統的CMOS有所不同,例如之前我們提到的DNANudge的生物芯片的核心技術就是ISFET(Ion-Sensitive Field-Effect Transistor,對離子敏感場效應管),ISFET可以通過檢測溶液中的離子濃度來實時測定pH酸堿度。而pH值在許多生化反應中都是一個非常重要的信號,通過檢測pH值可以測定生化反應的過程。舉例來說,在PCR反應中,根據pH值可以檢測樣本中是否含有某種病毒的特定基因鏈段,從而使用ISFET就可以做生物芯片來檢測病毒基因片段。DNANudge推出的生物芯片產品可以檢測新冠以及多種流感病毒,從而大大加大病原體檢測的吞吐量。


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ISFET結構圖

除了ISFET之外,石墨烯和碳納米管也是使用在生物芯片中的熱門器件。例如,石墨烯可以制作柔性傳感器并監控汗液內的特定化學物質濃度,從而實現無侵入式生化指標持續監控,為慢病患者的健康管理帶來福音。石墨烯和碳納米管作為下一代半導體材料和器件的代表,其作為傳感器也擁有許多優良的特性,而生物芯片中石墨烯和碳納米管的廣泛應用勢必將大大增加這些下一代材料和器件的落地速度。


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石墨烯制作的柔性汗液生物傳感器


數據傳輸也是生物芯片中的重要部分。為了實現長期可佩戴檢測,生物芯片中的數據傳輸部分需要功耗非常低,以避免電池成為限制生物芯片的瓶頸。這些數據傳輸技術有多種可能的技術路徑,例如可以通過被動數據傳輸(即生物芯片根據傳感結果調整天線的反射阻抗,這樣手機等主設備可以根據反射信號的幅度和相位來判斷生物芯片的信號,從而避免生物芯片主動發送數據帶來的能量消耗),或者通過事件觸發式數據傳輸(即僅僅在生物信號超過某個閾值范圍時才會觸發數據傳輸,這樣在絕大多數數據正常時不會有數據傳輸,從而節省能量),或者從環境中獲取能量(例如從佩戴者運動的機械振動中獲取能量,或者從佩戴者汗液中提取化學能)等。這類低功耗數據傳輸電路也將成為生物芯片的重要技術門檻。

生物芯片未來預期


隨著大健康概念深入人心,生物芯片無論是在可穿戴設備還是在醫院的檢測設備上都會得到大量應用。我們對長期非常看好生物芯片的前景,但是在中短期內生物芯片也有一些瓶頸需要克服。


生物芯片發展需要克服的第一個瓶頸就是新的半導體器件的量產問題。目前來看,ISFET已經能實現小規模量產,但是石墨烯、碳納米管等在生物芯片研究中常常出現的下一代半導體器件和材料落地尚需時日,如何在傳感器功能和半導體器件/材料量產成熟度之間做取舍將是決定生物芯片何時能落地的重要課題。


第二個瓶頸是如何把生物芯片的技術環節全部打通。如前文所討論的,生物芯片在芯片領域就包括了傳感器和低功耗數據傳輸兩大環節,而在芯片之外,更是涉及許多生物醫藥相關的重要環節,因此如何能把這些都打通也是生物芯片能真正得到應用的重要門檻。


中國的生物芯片總體來看還處于起步階段。我們認為,中國在生物芯片的研究領域,例如生物傳感器,以及用于生物芯片的低功耗傳輸電路設計部分都處于全球前列。例如,中國的碳納米管技術研究處于全球前列,北大關于碳納米管量產的論文在不久之前登上了全球頂級期刊;在低功耗數據傳輸方面,清華、復旦和電子科大等也都有漂亮的研究工作。然而,目前這些領域還處于各自為政的狀態,如果想要在國內將生物芯片真正落地來提高人民群眾的健康水準,還需要一些能將臨床研究、生物傳感器和低功耗電路能統一起來的項目,這樣才能真正打通生物芯片落地的各個環節。此外,目前中國尚缺乏這類針對新興工藝的半導體代工廠支持,如果中國能參考美國的SkyWater模式由政府牽頭做一家能為需要新型半導體傳感器的產學研轉化做工藝開發和中小規模代工的代工廠,我們相信將會為生物芯片在中國的發展帶來巨大的支持。


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